病例報告--有機磷農藥中毒

大林慈濟醫院藥劑科
林妏娟藥師

病患簡述

沈老先生68歲,職業為農夫,至2003/4/13前,大致健康情形良好,不抽菸喝酒,也無已知的藥物過敏史及特殊疾病,但在4/13於田中噴灑完殺蟲劑(一品松、滿穗靈、acephate)後,出現嘔吐、暈眩、腹痛、冒冷汗的情形,遂至本院求診。於急診發現其serum cholinesterase偏低(< 0.2 U/mL),懷疑是「有機磷中毒」,送至MICU治療。給予pralidoxime(PAM)、atropine、及intravenous fluids(IVF) hydration,雖其serum cholinesterase仍偏低,但已有改善。但4/15出現意識不清的現象,懷疑是atropine所引起,故暫時停用。在情況穩定後,送至腎臟科持續治療,之後因症狀好轉且無特別不適或異常,於4/21出院並由門診追蹤,出院時,衛教病患應暫停其農事一段時間。

檢驗數據
 
 

4/13

4/14

4/16

4/21

BUN

33

28

18

 
Scr

1.7

1.2

1.2

 
Na

142.4

141.3

   
K

3.26

4.43

   
Ca

2.24

     
Glu

168

     
GOT

29

     
CHE(5.9-12.22 U/mL )

< 0.2

0.4

0.85

2.25

 

 

4/13

4/14

4/14

4/15

4/15

4/16

4/17

4/18

4/19

4/20

4/21

HR

68

76-84

80

80-88

82

56-76

52-58

70

62

62

58

BP

122/75

102/60

120/68

107/62

144/63

148/80

143/90

100/65

150/84

114/70

130/70

Cons

Clear

Clear

Clear

Confused

Confused

Improve

Clear

Clear

Clear

clear

Clear

BT

36.8

35.7

36.4

36.9

36.5

36.3

36.2

36.2

36.2

36

36.3

RR

20

12-20

18

17-26

20

10-15

18

18

20

20

16

EKG

normal

normal

 

normal

 

normal

         

治療藥物

Drug

Dose

Route

Freq.

4/13

4/14

4/15

4/16

4/17

4/18

4/19-21

Dextrose & Na chloride (Suntose)

1500cc

ivd

qd

             
Atropine sulfate (atropine)

10mg/
100 cc

ivd

 

10cc/hr

 

7cc/hr

4.6cc/hr
1mg q8h

 

1mg q12 h

 
Pralidoxime(PAMCL)

500mg

ivd

q8h

             
MgO

1#

po

tid

             
Sennoside

1#

po

hs

             
Haldol

5mg

iv

st

             
Ativan

1amp

iv

st

             


文獻探討

病態生理學

神經傳導物質(neurotransmitter)-Acetylcholine(ACh)分別存在於腦、骨骼肌肉神經交接處(neuromuscular junction)、副交感神經節後神經元(postganglionic synapse),以及交感及副交感神經節前神經元(preganglionic synapse)等處。正常生理情況下,Ach會被acetylcholinesterase(AchE)水解成acetic acid及choline。有機磷可和AchE此酵素產生共價結合,使Ach無法被已磷酸化的酵素水解,導致Ach堆積體內而產生毒性。

中毒症狀

有機磷可經由肺部、黏膜(包含胃腸道)、皮膚吸收,中毒症狀出現的快慢依接觸方式不同而有所差異,其中以吸入性最快,其次是胃腸道吸收及皮膚接觸。通常症狀會在接觸到毒物後數秒鐘到12小時內出現,主要含蓋muscarinic/nicotinic/CNS等三個系統。蕈毒作用(muscarinic effects)的症狀包括:呼吸方面會出現胸悶、呼吸急促、分泌增加、肺水腫;腸胃道的表現有噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、失禁;心血管系統則會有心搏過緩、血壓下降;外分泌腺方面出現流汗、流淚、流口水的情形;另外,頻尿、小便失禁、瞳孔縮小、視力模糊、頭痛等也常被報告。尼古丁作用(nicotinic effects)的症狀則是:蒼白、心博過速、血壓上升、及橫紋肌方面出現肌肉顫動、抽搐、無力、麻痺的情形。中樞神經系統(central nervous system, CNS)的表現則含括焦慮、不安、情緒不定、失眠、多夢、退縮、沮喪、嗜睡、意識不清、失調、昏迷、Cheyne-Stokes呼吸、癲癇、呼吸中樞及循環中樞抑制等表現。其中最常出現的症狀為縮朣、嘔吐、唾液過度分泌、腹痛、呼吸抑制、意識不清和肌肉無力。
在中毒症狀中,以呼吸抑制為最主要造成有機磷急性中毒死亡的原因。由於大量的肌肉呈現虛弱無力狀態,病患因此需要以呼吸器協助呼吸,呼吸停止也可能突然就發生。另外,有些病人會在副交感毒性回復後1-4天,且在遲發性神經病變(delayed polyneuropathy)發生之前,出現間期症候群(intermediate syndrome)。至於遲發性神經病變(delayed polyneuropathy)則是在暴露到有機磷6-21天後才出現遠端感覺和運動神經的多發病變;另外也有巴金森氏症之報告。若未診斷出有機磷中毒或給予適當治療,則1-3天內會死亡。

中毒的確認與診斷

診斷的標準是依據:臨床徵候表現、血清中酵素(AchE)數目減少及對於anticholinergic藥物的治療有無反應。身體內有兩種AchE,分別位於紅血球和血漿,其中,紅血球AchE和有機磷中毒有關,但此數值的高低和臨床症狀不成正比,而血漿pseudocholinesterase降低未必是有機磷中毒,但因測量方便,所以目前臨床上多使用血漿pseudocholinesterase作為一大略指標分析AchE被抑制的情形。其中,AchE比基礎值下降50 %跟嚴重症狀具相關性;若是輕微中毒,則臨床效果和此酵素的關聯性很差。
懷疑病患有可能是有機磷中毒時,不需要等實驗室檢查結果就應該立即治療。抽血檢查項目應該包括:血漿pseudocholinesterase及紅血球AchE濃度。照一般學理來說,病患在吸收最低致毒量的有機磷後才會產生血中cholinesterase被抑制的結果,但不幸的是,大部份酵素酶活性(尤其是血漿pseudocholinesterase)卻會在導致中毒症狀出現還更低的劑量時就會被抑制;血漿酵素酶的抑制現象通常會維持數天甚至幾週。
有機磷經吸收後,於人體內會被水解成alkyl phosphate及phenols,約48小時後可由尿液偵測出這些代謝產物。此尿液分析可以協助確認是何種殺蟲劑中毒及吸收量的多寡。

中毒嚴重度的評估

嚴重程度分三級,由暴露或誤食病史協助判定。輕度(mild)者意識正常、少量分泌增加、輕微抽搐;重度(severe)則由病患意識改變、多量分泌增加、嚴重抽搐的情形判定;若病患有自殺意圖、意識不清、木僵(stupor)、血氧動脈分壓< 75毫米汞柱、胸部X光異常則可判定為極重度(life-threatening)。

監測參數

有機磷的中毒應監測心跳(維持在80-120/min)、 呼吸音(治療到清澈為止)、意識(需回復清楚),以及cholinesterase。此外,需要監測病患肺部氣體交換狀況,特別是大劑量有機磷中毒時,因有些案例,呼吸衰竭是在有機磷中毒好幾天過後才出現,且症狀會持續數天至數週,所以即使是蕈毒症狀已改善,仍需小心監控。某些有機磷物質會產生心毒性,所以在嚴重中毒病患,需要持續紀錄ECG來監測心臟狀態。通常預後是利用患者是否需要使用人工呼吸器、有無併發症、住在加護病房的時間等三項來評估

治療

處理的原則分為五大步驟。一、因有機磷會經由皮膚吸收,故需迅速沖洗,以肥皂洗淨全身(包括頭髮);醫護人員須戴口罩及手套,以防中毒。二、保護呼吸道:抽吸分泌物。三、意識不清之病人須插管。四、監測呼吸功能,作動脈血分析。五、給予抗膽鹼(anticholinergic)藥物。也就是在去除有機磷之後,利用atropine阻斷Ach的過度活性,使用oxime nucleophiles(pralidoxime)解除AchE被抑制,同時校正代謝性異常。

Atropine Sulfate

Atropine是突觸後蕈毒神經膜(muscarinic nerve membrane)上的ACh拮抗劑,用於治療有機磷中毒所導致對muscarinic系統的影響,使呼吸道分泌物減少及擴張支氣管等,但無法緩解nicotinic系統的作用,如肌肉無力等。此類病患對atropine的毒性反應(口乾、心跳快、瞳孔放大)具耐受性,所以可利用1 mg IV或IM作診斷之用。一般治療劑量是依分泌物的多寡判定。Atropine給藥方法有三種:第一種為1-2 mg 每2小時一次靜脈快速注射,此用法心跳容易變快。若心跳大於150 beats/min,則易發生VT或VF,所以須要注意。第二種為持續性輸注,5 mg於N/S 500 cc以5-10 MD/min (continuous dripping)速率給藥,此法較易控制心跳及呼吸道分泌物。第三種為必要時可用吸入法,以每1-6小時,每次0.5 mg由氣管內給予,此法應用於心跳很快,但呼吸道分泌物仍很多的情況。一般而言,一開始給予2-5mg 慢慢靜脈注射,必要時每10-30分鐘給予repeat dose直到完全atropinization(不再有分泌物,特別是肺部,或是呼吸音清楚)。適當的atropinization,是為了維持所有有機磷被代謝,通常在數週到數小時間平均需要2-2000 mg的atropine。若嚴重的個案需數天投予atropine時,則以持續輸注較好,速率為0.02-0.08 mg/kg/hour。治療目標維持心跳在80-120 beats/min,持續給藥至病患的呼吸音變清楚為止。在非常嚴重有機磷中毒個案,若化合物的親脂性及被水解代謝較緩慢,毒物代謝分解所需時間則可能需要長達5-14天之久。所以這也就是為什麼在有些案例中,atropine的使用需要長達數天至數週。

因為小於2歲或大於60歲的患者使用此藥時,其半衰期會延長,所以輸住速率應調整。Atropine使用過量的表現包括發燒、躁動不安、皮膚乾熱、吸氣會喘、瞳孔放大或沒有反應等,而毒性反應則包括方向感混亂、心跳過快、高血壓、口乾、複視、面部潮紅,且由於atropine可通過血腦障蔽(Blood-Brain Barrier;BBB),故會有中樞神經的副作用如意識混淆、昏迷、精神異常等副作用,所以一旦病患已達atropinization且已給予antidotal therapy(pralidoxime),則應緩慢移除atropine。目前案例報告中,產生此方面副作用的患者其使用劑量為0.4-2.8 mg,通常處置方式為停藥。一般atropine需緩慢停藥,避免症狀再度發生或反彈,尤其肺部水腫的情形。此外,許多atropine製劑含保存劑benzyl alcohol或chlorobutanol,當使用高劑量atropine,會產生毒性。儘管臨床使用上有些限制,atropine仍是有機磷中毒的救命藥品。

Glycopyrolate

許多研究發現glycopyrolate取代atropine以持續性靜脈輸注給藥,兩者效果相當。將7.5 mg的glycopyrolate加入200 mL的生理食鹽水,輸注速率向上調整至黏膜乾燥及心跳速率每分鐘超過60為止(0.05 mg/kg IV)。此藥物不會穿透至中樞系統,所以主要是針對週邊的muscarinic effects。所以當病患分泌物太多且難以控制時、或病患意識改變,臨床上無法清楚判別是因為atropine的毒性或由於有機磷中毒毒性復發時,glycopyrolate則為理想的取代藥物。

Pralidoxime

Pralidoxime藉由移除化合物中的有機磷根,重新活化cholinesterase,即翻轉cholinesterase被抑制的情形,還可以加速已被磷酸化的cholinesterase老化,使之失去活性,應用於病患出現呼吸抑制或肌肉無力。主要針對nicotinic作用,單獨使用時對muscarinic effects無顯著影響。雖然pralidoxime最好在24-48小時內投予,尤其是中毒的6小時內投與最有效,但亦發現暴露於藥品2-6天後投予也有效。給予pralidoxime之前,應該先抽血(heparinized)做cholinesterase分析。

給予方式可包含IM、IV bolus及IV infusion。若投與太快會產生神經肌肉阻斷作用,除非病患非常危急,否則不可給予快速IV bolus。給藥方式為1-2 g稀釋於100-150 ml生理食鹽水靜脈輸注30分鐘,必要時1小時後再重複給予,之後每6-12小時給予持續24-48小時。輸注的給法為2.5 %溶液500 mg/hr。一般治療三天即可,依嚴重度延長時間,可達22天,當肌肉無力或fasciculations的症狀緩解表示已達到療效。最大劑量為一天之內使用12 g。

此藥的副作用包含想睡、噁心、嘔吐、肌肉無力、呼吸停止、疏張性高血壓、複視等,其代謝產物,如:hydrogen cyanide具有毒性,造成噁心、頭暈、意識不清的症狀,不易與有機磷中毒區分的症狀。雖然目前認為長期使用可有效的降低肌肉病變(acute myopathy),且與atropine併用具加成作用,10-40分鐘內緩解muscarinic症狀,但同時也會增加atropine的副作用。

癲癇的控制

在少數嚴重中毒病患,即使是接受atropine及pralidoxime治療後,會發生癲癇的症狀。應先排除非農藥中毒導致癲癇的可能原因(如:頭部外傷、腦部缺氧或混合性中毒)。Benzodiazepines(diazepam及lorazepam)是起始治療的理想藥物選擇。

禁忌

下列藥品在大部份有機磷中毒病患不可使用:morphine、succinylcholine、theophylline、phenothiazines及reserpine。Adrenergic amines只能在特別需要的狀況時(如:顯著低血壓)才可以給藥。

綜合討論

患者一入院時有嚴重嘔吐、腹瀉、眩暈、腹痛和冒冷汗等毒性反應。身體檢查方面,血壓、心跳、體溫都正常,意識清醒;醫師先給予atropine 10mg 加入100 ml normal saline以10 cc/hr速率輸注,相當於每小時1mg,因患者為65.4公斤,依建議劑量為0.02-0.08mg/kg/hour,可用1-5 mg/hr。使用後,4/13當天病患表示口乾、腹部仍有些微不適,且於4/14測其AchE只有0.4仍偏低,故仍維持原劑量使用,且加上pralidoxime。4/15病患出現精神混亂,情緒激躁,口中念念有詞,欲自行下床,給予四肢約束及胸帶約束後未改善,醫師先給予ativan 1 amp IV但仍躁動躁動不安,自言自語,無法正確回答人、時、地,所以再度投予ativan 1 amp IV,此時懷疑是atropine所引起的意識不清,故暫時停用,給予haloperidol 5 mg IV,病患的躁動情形獲得改善。由於atropine需緩慢停藥,避免症狀再度發生或反彈,4/15調低劑量為0.7mg/hr,4/16降為0.46 mg/hr,因意識狀態有進步,回復正常,血液中的AchE濃度上升至0.85,故決定停用atropine,轉至腎臟科病房。但在該病房時,患者又出現腹瀉及腹痛,因此還是續用atropine,但劑量改為1 mg q8h,隔天胃腸症狀有改善,4/18調降劑量為1mg q12,於4/21已無腹瀉及腹痛的情形,且意識清醒,AchE已回升至2.25,故停用atroine,出院於門診追蹤。

由前文內容可知,雖然一般pralidoxime使用於患者表現nicotinic或中樞方面的症狀,或是中度到重度的有機磷中毒,但是否使用atropine就必須併用pralidoxime仍有爭議,不過由於兩者具有加乘效果,可快速緩解症狀,尚可重新活化AchE,降低長期併發症,故目前仍會併用,但要特別注意副作用產生的機率大為提升,使用時應小心監測及觀察。此患者入院時表現出muscarinic和中樞方面的症狀,一開始只使用atropine,之後為使回復正常AchE則併用PAM,但併用第二天就出現中樞方面副作用,推論意識改變的可能原因是併用PAM加強抗膽鹼的作用而興奮中樞所致,不過調降atropine即回復正常,文獻報告也指出當使用atropine產生中樞不良反應時,停用即可緩解。

患者轉至腎臟科病房後,又出現腹瀉及腹痛等muscarinic症狀,因此再度使用atropine。此現象導因於atropine本身不會重新活化體內的酵素酶或加速有機磷物質的分解,當組織內的有機磷濃度持續偏高且atropine濃度下降時,病患臨床中毒症狀就有可能再度復發。所以當劑量降低後,應該常常檢查肺部底部有無雜音出現。若雜音出現且瞳孔縮小、心跳變慢、發汗及其它cholinergic等症狀再度出現時,atropine則應該立即重新給予並評估。

此患者治療過程中,雖臨床症狀有改善,但AchE至出院為止都一直低於正常值下限5.9。由於正常值是來自一般大眾的平均估計值,所以會出現即使檢驗值低於標準值,但患者的酵素功能是正常的情形,針對此種狀況,理想上患者應與自身的基準值相比,但此法臨床上難實行。此外,通常輕微個案,AchE與臨床症狀相關性不大,例如此病患由暴露史推測可能在噴灑農藥時經皮膚接觸或吸入有機磷,主要表現胃腸道症狀,意識及呼吸音清楚,屬於較輕微的個案,所以即使觀察到AchE濃度偏低,但臨床表現均有明顯改善。

結論

所有暴露到有機磷的患者是否需要至少住院一天,雖然仍有爭議,但當病患需atopine治療時通常亦需同時給予pralidoxime,以預防進一步的毒性。當病患持續6-12小時無症狀,可回家配合密切觀察即可。使用atropine不會降低死亡率,目前只有一篇安慰劑作對照組的研究報告,結果顯示加入pralidoxime不會比單獨使用atropine增加任何益處。雖然證據不強,但仍建議使用pralidoxime。最近有學者更指出magnesium和clonidine 對於此種病人或許也有療效。總之,有機磷農藥目前在台灣農業地區仍被廣泛的使用,由於一般民眾對於此毒性物質的認知及警覺性不夠,常常還是有中毒的案例發生。醫療專業人員應該清楚如何宣導民眾有機磷物質中毒預防的方法,對於中毒時基本救護原則也應該熟悉,期望使有機磷中毒案例的發生機率及傷害降至最低。

參考文獻

1.Sivagnanam S., Potential therapeutic agents in the management of organophosphorus poisoning. Crit Care. 2002;6(3):260-1
2.Sungur M, Guven M., Intensive care management of organophosphate insecticide poisoning. Crit Care. 2001;5(4):211-5.
3.Tush GM, Anstead MI., Pralidoxime continuous infusion in the treatment of organophosphate poisoning. Ann Pharmacother. 1997;31(4):441-4
4.Gerald DR Sr., Organophosphate poisoning. Emerg Med Serv. 2002;31(11):64-9, 91.
5.Cynthia K. Aaron: Organophosphates and Carbamates: Clinical Toxicology, 2001, p819-28.
6.Micromedex:Organophosphates
7.http://www.pcac.kmu.edu.tw/saving_menu.htm

表1 Atropine使用劑量
 

中毒嚴重度

劑量

中重度(指腺體過度分泌及其它末端器官出現症狀及中樞神經抑制)

成人及12歲及以上兒童、青少年

2.0-4.0 mg,每15(3-5)分鐘重複給藥一次直到肺部大量分泌物的分泌情況受到控制為止(也需出現”atropinization”症狀,如:潮紅、口乾、瞳孔擴張、心跳加快)。

兒童及小於12歲幼兒:

0.05-0.1 mg/kg(maximum dose: 2mg),每15 (3-5)分鐘重複給藥一次,直到出現”atropinization”症狀為止。根據症狀反覆出現情況重複給予劑量2-12小時或更久以維持”atropinization”。

嚴重

對於atropine的感受性很好,所以劑量可高達治療中重度中毒劑量的2-3倍。以劑量增加或給藥間隔減少的調整方式達到症狀緩解的目標。當需要大劑量的atropine時,可以持續輸注方式給藥。為達治療最終目的(即:拮抗蕈毒作用症狀及改善肺部及供養狀態的徵狀),劑量並沒有特定的上限值。


表2 Pralodoxime使用劑量

成人及12歲及以上兒童、青少年:

1.0-2.0 g經由靜脈輸注,以每分鐘不超過0.2 g的速率給藥(全部劑量可以加入100 mL生理食鹽水,以15-30分鐘輸注)every 3-8hr repeat dose

兒童及小於12歲幼兒:

20-40 mg/kg靜脈注射(maximum dose: 1g)(計算所需的劑量可以加入100 mL生理食鹽水,以15-30分鐘輸注)every 10-12 hr repeat dose

   △回藥訊