COX-2選擇性抑制劑能減少胃腸毒性嗎?

佛教大林慈濟綜合醫院
藥劑科主任 莊美華

非類固醇消炎止痛藥(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs; NSAIDs)是治療骨骼肌肉方面疾病最常被使用的首選藥品。此類藥品短期使用於具有危險因子(如:年紀大於75歲、長期喝酒、心臟血管疾病、併用類固醇藥品、併有幽門螺旋桿菌感染、使用高劑量NSAIDs、同時使用多種NSAIDs治療、同時使用抗凝血劑、病情嚴重、有胃潰瘍及出血病史、及長期抽煙等病患)或經長期使用後都可能造成胃腸道方面的毒性(如:胃潰瘍、穿孔、胃出口阻塞、或出血等)及其它併發症。10由於這些問題的產生,在美國,每年預估約105,000人因此住院治療,甚至約16,500人因此死亡。1這些副作用的產生皆源自此類藥品對人體內負責將花生酸(arachidonic acid)轉換成前列腺素(prostaglandin)的酵素cyclooxygenase(COX)產生抑制的結果。Cyclooxygenase(COX)在人體內以兩種主要異酵素(isoenzymes)COX-1及COX-2存在。COX-1存在於身體各處,經由COX-1產生的前列腺素為控制身體其它機能主要的前驅物,其中包括了維持腸胃道系統黏膜完整性。COX-2則主要是經由細胞激素誘發(cytokine-induced)而參與前列腺素生合成,間接造成疼痛及發炎現象。所有的NSAIDs其實就是依靠對於COX-2異酵素的抑制作用而達到消炎止痛的效果。但一般傳統非類固醇消炎止痛藥會對COX-1及COX-2皆有抑制作用,所以除了具有消炎止痛的治療效果外也會伴有胃腸方面的副作用(因對COX-1的抑制作用)。

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目前市場上剛上市了2種新一代的非類固醇消炎止痛藥:Celecoxib(CelebrexR)及Rofecoxib(VioxxR)。與一般傳統NSAIDs不同的是,它們選擇性的抑制COX-2,所以除了有良好的消炎止痛作用外,由於對COX-1不具抑制作用,所以預期於臨床上對胃腸道方面的毒性應該可以大大降低。由於此類藥品價錢較一般傳統NSAIDs昂貴許多且於臨床使用經驗上尚不多,其真正臨床效益及安全性目前並無法確定。此外,目前FDA對於所有的NSAIDs(包括Celecoxib(CelebrexR)及Rofecoxib(VioxxR))仿單內仍要求標示有"會造成腸胃道毒性"等警語。所以最近有兩個較大型臨床研究:Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study(CLASS),及Vioxx Gastrointestinal Outcome Research(VIGOR),分別由Celecoxib的製造廠-法瑪西亞普強公司(Pharmacia)及Rofecoxib製造廠-默克(Merck)藥廠主導進行,除了確認新一代選擇性COX-2抑制劑比傳統非選擇性COX抑制劑可以大大減少腸胃道毒性,進而帶來更佳的治療經濟效益(如降低因胃腸出血或潰瘍而所需花費的治療成本;病患因不能忍受藥品副作用而放棄治療,延誤病情等)外,更希望FDA同意將仿單內有關"會造成腸胃道毒性"等警語加以刪除或修正。

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Celecoxib
於1998年被美國美國食品及藥物檢驗局(FDA)核准上市,目前被核准的適應症為退化性關節炎(Osteoarthritis; OA)及風濕性關節炎(Rheumatic Arthritis; RA),用於年紀小於18歲之兒童其有效性及安全性仍未知。此外,值得注意的是,Celecoxib目前尚未被核准用於急性疼痛的治療。用於退化性關節炎治療時,Celecoxib可以200毫克一天一次或100毫克一天兩次方式投與。Celecoxib對於OA及RA治療效果已被明確記載,且因不具COX-1抑制作用,所以相較於Naproxen較無腸胃道方面副作用產生,這個結果也已經由內視鏡胃潰瘍情況檢查得到確認。4,5 Celecoxib的另一個臨床用途為於腺瘤性息肉家族其中的腺瘤性結腸直腸息肉(ademomatous colorectal polyps)經內視鏡監視及手術治療後的另一輔助性治療。當Celecoxib用於此病狀時,推薦治療劑量為400毫克一天兩次。

Rofecoxib
Rofecoxib目前只被美國FDA核准用於退化性關節炎(OA)及急性疼痛的緩解與治療。由於尚未批核對於風濕性關節炎(RA)治療申請,所以目前臨床上尚未被核准用於RA的治療。目前臨床上已經證實Rofecoxib與舊有NSAIDs對於退化性關節炎引起的疼痛具有一樣的治療效果。6-8副作用方面Rofecoxib較Ibuprofen及Diclofenac產生較低的腸胃道毒性。9 Rofecoxib用於退化性關節炎的推薦劑量為每天12.5毫克,可以依據臨床需要將劑量提高至每天25毫克。若是用於疼痛的緩減(包括女性因月經週期而引起的疼痛治療),需要時每天投與50毫克,以不超過5天為一般推薦療程。

Celecoxib與Rofecoxib為兩個具有消炎、止痛及解熱的藥品。兩者經由腸胃道的吸收都很良好,且均於肝臟進行代謝。會與一般NSAIDs產生藥物交互作用的品項在Celecoxib及Rofecoxib使用時也要同樣小心。Celecoxib及Rofecoxib皆禁用於對阿斯匹靈或對其它NSAIDs藥物過敏的病患。懷孕期間使用此兩種藥品則應避免。還是可能引起與其它任何NSAIDs一樣有關腸胃道方面的副作用(如:噁心、嘔吐、便秘、腹瀉、肚子絞痛、消化不良及腹脹感等)。與其它的NSAIDs一樣,Celecoxib及Rofecoxib也可能造成心臟血管及中樞神經方面的問題,所以使用時應盡量以低劑量及使用時間越短越好為原則。大部份專家建議使用抗凝血劑Warfarin但又必須同時使用NSAIDs的病患,可以選擇具COX-2選擇性抑制的NSAIDs一起併用。
雖然具COX-2選擇性抑制的NSAIDs較一般傳統非COX-2選擇性抑制的NSAIDs呈現出較少的腸胃道副作用,但長期使用後,對於腎臟造成的損害型態及速率可能還是與一般傳統的NSAIDs相當,所以必要時,應依照臨床狀況予以停藥。小心監控具高危險性因子病患,如:老年人、糖尿病病患、心衰竭病患、及正在使用ACE抑制劑及利尿劑的病患的腎功能(如:血清肌氨酸(serum creatinine)及血尿素氮(BUN))。

由Celecoxib的製造廠-法瑪西亞普強公司(Pharmacia)及Rofecobib製造廠-默克(Merck)藥廠分別進行的兩個大型人體試驗,目的就是要確認選擇性COX-2抑制劑較一般傳統非選擇性COX-2抑制劑NSAIDs的臨床效益相當性及副作用較少等優勢。1在CLASS研究中,共有8059個病患分別於美國及加拿大386個門診以隨機抽樣方式選出參與臨床試驗病患,試驗時間從1998年9月至2000年3月。此研究最主要的目的為評估Celecoxib與傳統NSAIDS-對於胃腸道安全性的不同影響。所有參與試驗的病患分別被隨機分配到3個不同治療組別,分別是使用Celecoxib 400 mg一天兩次;Diclofenac 75 mg一天兩次;或Ibuprofen 800 mg一天三次。為了確認Celecoxib的安全性,所使用劑量於此試驗中高於FDA所核准的最高治療劑量,但此高劑量並不會增加臨床治療效果。病患服用這些藥品至少6個月並持續追蹤長達15個月。試驗期間被允許一起服用的藥物包括阿斯匹靈(Aspirin; 325mg或小於325mg),制酸劑(盡量避免使用)。併用其它NSAIDs或接受幽門螺旋桿菌治療的藥品一律禁止。研究結果顯示Celecoxib較Diclofenac及Ibuprofen呈現出較低胃腸道方面的副作用。共有6個實驗結果被發表:(1)單獨發生上消化道潰瘍併發症狀的機率於Celecoxib對照於其它兩個傳統NSAIDs分別為0.76%及1.45%(P = 0.09)。(2)除了發生上消化道潰瘍併發症及伴有潰瘍症狀的機率於Celecoxib對照於其它兩個傳統NSAIDs分別為2.08%及3.54%(P = 0.02)。(3)所有沒有合併使用Aspirin的患者,單獨發生上消化道潰瘍併發症的機率於Celecoxib對照於其它兩個傳統NSAIDs分別為0.44%及1.27%(P = 0.04)。(4)所有沒有合併使用Aspirin的患者,發生上消化道潰瘍併發症及併有胃潰瘍症狀的機率於Celecoxib對照於其它兩個傳統NSAIDs分別為1.4%及2.9%(P = 0.02)。(5)有合併使用Aspirin的患者,單獨發生上消化道潰瘍併發症的機率於Celecoxib對照於其它兩個傳統NSAIDs分別為2.01%及2.12%(P = 0.92)。(6)有合併使用Aspirin的患者,發生上消化道潰瘍併發症及併有胃潰瘍症狀的機率於Celecoxib對照於其它兩個傳統NSAIDs分別為4.7%及6%(P = 0.49)。由於整個研究結果資料的收集與分析只採用了病患隨機分組後前6個月實驗期的結果,之後的結果並沒有被包括在整個研究分析內,所以所呈現的研究結果具限制性,無法充分代表整個真正實驗結果。
整體而言,Celecoxib對於未一起併用Aspirin的病患產生較低的腸胃道毒性。但由於結果顯示有一起合併使用Aspirin及Celecoxib的病患所產生的腸胃道毒性幾乎是差不多。臨床上,患有關節炎的老年病患通常需要服用Aspirin做為心臟保護藥物,所以Celecoxib與Aspirin併用後,Celecoxib可降低腸胃道副作用的優勢似乎已不存在,是整個研究結果最具爭議性的地方。總而言之,Celecoxib的使用還是較一般傳統NSAIDs較不具腸胃道毒性(如:出血、胃腸不適)、肝臟、及腎臟等毒性。在此研究試驗中,不論病患是否有併用Aspirin,所有病患發生心臟血管事件的機率(如:栓塞、心率不整、或鬱血性心臟衰竭)在Celecoxib治療組與其它NSAIDs治療組是大約相同的。

另外一個大型實驗為VIGOR。總共有8076患有風濕性關節炎病人分別從22個不同國家共301個門診中心進入此臨床試驗研究。所有參與實驗患者以隨機方式分別被分配到以Rofecoxib每天50mg治療或以Naproxen每天1000mg治療等兩組。選擇Naproxen作為對照組最主要的原因為Naproxen為最常被使用於風濕性關節炎治療的NSAIDs。雖然Rofecoxib目前只被核准用於退化性關節炎(OA)的治療,但在VIGOR研究中,Rofecoxib被用於風濕性關節炎治療。選擇風濕性關節炎為治療目標的原因為風濕性關節炎較退化性關節炎具有較高的危險性,且若使用於風濕性關節炎治療有效又安全時,則可應用於退化性關節炎的治療。研究結果顯示Rofecoxib及Naproxen兩者皆有效於風濕性關節炎的治療。Rofecoxib產生的胃腸道副作用比Naproxen低了約54-65%。平均的追蹤時間約9個月。2一般來說,(1)使用Rofecoxib相較於Naproxen所產生的腸胃道不適較低(P < 0.05)。(2)使用Rofecoxib治療的組別較Naproxen治療組有較高的心肌梗塞發生率(Rofecoxib 0.5%(22位病患因此死亡)相對於Naproxen 0.1%(15位死亡))。然而,其它病患因中風或或心臟病死亡的發生率兩組皆相似。Rofecoxib造成較高的心肌梗塞現象至今無法得到充分及合理的解釋,但有人推測可能是因為Rofecoxib具選擇性抑制COX-2而喪失了一般傳統NSAIDs具有抗血小板功能的效果,或這只是個巧合的結果。

評估這兩個最近已發表的研究報告時,應該注意到VIGOR研究只針對類風濕性關節炎的病患進行研究,而CLASS研究則針對了類風濕性關節炎及退化性關節炎的病患。此外,VIGOR研究只與Naproxen單一藥物做比較,而CLASS研究則選用Diclofenac及Ibuprofen同時做比較。也許最重要的是,合併使用低劑量的aspirin在VIGOR研究中是被排除,但CLASS研究中是被允許的。在VIGOR研究中排除合併使用低劑量的Aspirin最主要的目的為避免混淆性干擾作用,也就是在CLASS研究結果中呈現的現象。目前有些專家對於Celecoxib併用低劑量的Aspirin而使腸胃道毒性沒有明顯降低的現象歸咎於整個研究設計的問題。在CLASS研究中,選擇參與實驗的病患有太多是同時使用Aspirin的患者,也就是說,此類病患大都年齡較大,且同時患有其它疾病,以至於Celecoxib潛在具有降低腸胃毒性的優勢變得模糊。但有些專家卻認為,病患併用阿斯匹靈是現實生活中較常會遇到的狀況,較可以反應真實臨床結果。最後,值的注意的是,Rofecoxib若和Aspirin併用後會產生是否與Celecoxib一樣的結果仍未知。

美國風濕病學院(American College of Rheumatology)最近公告了最新COX-2選擇性抑制劑的使用規範,這個稱為『髖股及膝蓋退化性關節藥物治療推薦原則(Recommendiations for the Medical Management of Osteoarthritis of the Hip and Knee)』指出Celecoxib及Rofecoxib相較於一般傳統NSAIDs具有較有效果且具較低的消化不良及其它胃腸道副作用。10然而,與其它傳統NSAIDs一樣,COX-2選擇性抑制劑仍然會造成腎毒性。所以使用於高血壓、心衰竭、或輕度到中度腎功能的病患時應小心使用。腎功能嚴重不全病患應避免使用。此外,這個使用規範還提及,COX-2選擇性抑制劑對於血小板凝集及出血時間並沒有影響,所以對於開刀前後的退化性關節炎病患或正在使用Warfarin的病患是有益處的。其它較完整詳細的推薦使用規範,可上網到網址http://www.rheumatology.org查詢。

2001年2月,美國FDA召開了關節炎治療建議委員會會議,會議中同意Rofecoxib將仿單中警語『長期使用後可能造成嚴重胃腸毒性,包括胃及小腸、大腸的發炎、出血、潰瘍、穿孔等併發症』更新為『比Naproxen具較安全的腸胃道益處,但警告Rofecoxib的使用也許會增加心臟血管發病機率』,此外,會議還建議仿單應註明『較安全的臨床使用結果目前只證明於沒有併用Aspirin的風濕性關節炎病患身上』。會議尚未同意對於Celecoxib於仿單中的警語加以改變,但近期內預料FDA將會核准如同Rofecoxib一樣對於仿單內某些警語內容及程度做適度修正,其它相關資料或即時更新的內容,可以上網至http://www.fda.gov/oc/advisory.查詢。

當病患需要長期服用NSAIDs時,一個包括了常規及週期性藥物濃度及藥物不良反應監控治療計畫是必須的。若病患需要同時使用低劑量Aspirin做為心臟保護作用時,選擇併用具選擇性COX-2抑制效果的Celecoxib或Rofecoxib來降低腸胃道的副作用也許仍然是有整體治療效益的(雖然在CLASS研究結果中未能被證實)。總之,COX-2選擇性抑制劑較一般傳統NSAIDs價錢昂貴了許多,真正的治療經濟效益目前正在陸續評估中,如何判斷及選擇病患所需,應仔細評估並持續性追蹤真正使用結果。

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