Meropenem簡介

大林慈濟醫院藥劑科
張智誠藥師

前言
Carbapenems為目前臨床上最廣效的抗生素,抗菌範圍幾乎涵蓋:(1)大多數革蘭氏陽性球菌(G(+) cocci)。(2)革蘭氏陰性桿菌(G(-) bacilli),包括Pseudomonas aeruginosa與其他多重抗藥性的革蘭氏陰性桿菌。(3)厭氧菌(Anaerobes),包括Bacteroides fragilis。carbapenems類抗生素與一般傳統β-lactam抗生素主要不同於化學結構式中的β-lactam五圓環,其中環內第2及第3的位置間除了較penicillin多了一個不飽和鍵外,五圓環中的硫原子被碳原子所取代。meropenem與imipenem/cilastatin同屬於carbapenem類抗生素,對於PBPs(Penicillin-binding proteins)有很高的親和性,藉由抑制細胞壁的合成,而達到殺菌的目的。

雖然carbapenems類抗生素較一般β-lactam抗生素具有更廣效的殺菌活性,但對下列菌種無效:Oxacillin-resistant Staphylococcus aureus(ORSA)、Oxacillin-resistant Staphylococcus epidermidis(ORSE)、Ampicillin-resistant enterococci、Penicillin-resistant pneumococci、Stenotrophomonas maltophilia。S.maltophilia和B.cepacia此兩種菌種原先相當少見,兩者都會產生可以破壞imipenem的class B β-lactamase,但是在大量使用imipenem後,這兩種細菌反而被篩選出來,而成為重要的院內感染菌種之一,因此謹慎的選擇使用抗生素為目前重要的用藥議題。

Imipenem/Cilastatin
1985年imipenem/cilastatin在美國上市以後,挾其優越的抗菌範圍與效力在抗生素市場中獨領風騷,雄霸一時,其非常強效的原因在於具有右旋(trans conformation)的支鏈,而其他β-lactams的支鏈都是左旋(cis conformation),這使得imipenem對β-lactamase保有相當好的穩定性。

Imipenem/cilastatin臨床上使用於Acinetobacter baumanii感染症、neutropenic fever,和院內因革蘭氏陰性桿菌導致的多重抗藥性感染症(multidrug-resistant infection)。包括產生Extended-spectrum β-lactamase(ESBL)的細菌,如Klebsiella pneumoniae、Escherichia coli、Proteus mirabilis,ESBL通常會造成上述細菌對ceftazidime、ceftriaxone、cefotaxime、aztreonam的抗藥性,也包括產生AmpC β-lactamase的細菌,如Pseudomonas aeruginosa、Enterobacter spp.、Citrobacter spp. 、Serratia marcescens、Morganella morganii。

Meropenem
隨著imipenem/cilastatin用量的增多,逐漸發現此藥會競爭性抑制神經傳導物質GABA(gama-aminobutyric acid),而容易有seizure的副作用,這項藥物不良反應限制了imipenem/cilastatin在細菌性腦膜炎治療的角色。meropenem為新一代的carbapenem,抗菌範圍和臨床用途都與imipenem/cilastatin相似,於1996年登陸美國,在臨床試驗中,癲癇(seizures)的發生率遠低於imipenem/cilastatin(meropenem發生率為0.5 %,imipenem/cilastatin則為1.5 %),推測是因為meropenem結構中第2個碳上的側鏈,使meropenem不會抑制GABA與接受體結合,因此能降低中樞神經的副作用,FDA已核准其使用於3個月以上的幼兒,所以長期以來由第3代cephalosporin類抗生素,如ceftriaxone、cefotaxime獨霸於細菌性腦膜炎治療領域的局面可能會有所改變。另外meropenem在第2個碳上較imipenem多了一個CH3,使其對DHP-1(Dihydropepidase-1)酵素的安定性增高,不會在腎臟被大量分解,所以劑型上不必如imipenem加入DHP-1拮抗劑cilastatin,腎毒性亦較imipenem低。
根據體外試驗結果顯示,meropenem與imipenem/cilastatin抗菌活性相等,且meropenem對於imipenem-resistant P. aeruginosa有效,但對於革蘭氏陽性球菌的效果則較差。在藥物動力學方面,meropenem有低的蛋白結合率(2 %),主要由腎臟代謝,半衰期隨著年齡減少而增加,成人約1~1.5小時,新生兒約3小時,對組織穿透力強,在腹腔內、膽汁、膽囊、呼吸道、泌尿道等各組織都能快速達到殺菌濃度,一般成人的推薦劑量為1 gm q8h,腎功能不全的病人需要調整劑量如表一1,腦膜炎時可增加至2 gm q8h,3個月以上的幼兒推薦劑量為20 mg/kg/dose q8h,腦膜炎時可增加至40 mg/kg/dose q8h。meropenem目前的臨床治療角色與imipenem一樣,主要是用於腹部或肺部的混和性感染或多重抗藥性感染(包括P. aeruginosa)的治療,而此類感染治療通常需要合併多種抗生素或使用廣效性抗生素。

結論
到目前為止,carbapenems為抗生素的最後一道防線,應保留到最後才使用,不應輕易作為經驗性抗生素使用,更不應用來治療社區來源(community-acquired)的感染症,社區來源的感染症應使用其他較前線的抗生素。meropenem為新一代的carbapenem,抗菌範圍和臨床用途都與imipenem/cilastatin相似,比起imipenem,meropenem有較少seizure的副作用,可用於細菌性腦膜炎的治療,meropenem不經DHP-1代謝,劑型上不必如imipenem加入DHP-1拮抗劑cilastatin,腎毒性亦較imipenem低。由於到目前為止只有為數不多的臨床試驗結果顯示meropenem與imipenem用於感染的臨床效果相當,但未來更進一步的臨床試驗還是必須加以執行以便評估meropenem的真正臨床效果及安全性,特別是高劑量使用時,可能產生的腎臟毒性。此外,未來與piperacillin/tazobactam、cefepime、fluoroquinolones更進一步的臨床效果比較也是必須的。

表一 Meropenem於腎功能不全病人之劑量調整

Clcr (ml/min)

Dose

Dosing interval

>50

1 gm

Q8h

26-50

1 gm

Q8h

10-15

500 mg

Q12h

<10

500 mg

Q24h



參考文獻
1. 張進祿編著,臨床使用抗生素手冊,2001,合記圖書出版社。
2. David N Gilbert.etc. Guide to Antimicrobial Therapy 30th edition. 2000.
3. Charles F Lacy.etc. Drug Information Handbook 8th edition. 2000~2001; 613-14, 750-51.
4. Helio S. Sader and Ana C. Gales. New Carbapenem and Trinem Antibacteril Agents. Drugs 2001; 61(5):553-564

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